2026年1月21日，美國約翰霍普金斯大學(xué)Erika L. Pearce、Daniel J. Puleston團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS"的研究性論文。該研究證實，脫氧羥腐胺合成酶（Deoxyhypusine synthase：DHPS）是單核細胞向組織駐留巨噬細胞（Tissue-resident macrophage：RTM）分化及維持所必需的關(guān)鍵酶。DHPS介導(dǎo)了翻譯起始因子5A（eukaryotic translation initiation factor 5A：eIF5A）的亞精胺（Spermidine）依賴性羥腐胺修飾（hypusination）。在髓系細胞特異性敲除DHPS的小鼠（Dhps-ΔM小鼠）中，研究者觀察到跨多種組織：包括腹膜、肺、肝、心臟、腦、脾臟和腎臟的成熟RTM存在全局性缺陷。這些組織中盡管存在F4/80陽性的巨噬細胞，但缺乏TIM-4、Siglec-F、CX3CR1等標志性RTM亞群。這種缺陷并非由于巨噬細胞缺失，而是表現(xiàn)為向成熟RTM表型分化的阻滯。從而系統(tǒng)的揭示了脫氧羥腐胺合成酶（deoxyhypusine synthase, DHPS）在單核細胞向組織駐留巨噬細胞（RTM）分化及其穩(wěn)態(tài)維持中的核心調(diào)控作用。

組織駐留巨噬細胞（RTM）幾乎存在于機體所有組織，其大多數(shù)在胚胎發(fā)育初期已經(jīng)定植，其分化過程及長期組織駐留依賴特定的分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制。正常狀況下，通過局部自我更新，并通過清除死亡細胞和碎片來調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)。但是，在組織損傷應(yīng)激時，骨髓來源的單核細胞進入組織并分化為RTM，以修復(fù)組織并補充生態(tài)位中的巨噬細胞?？刂茊魏思毎騌TM轉(zhuǎn)變以及跨多個不同組織成熟RTM維持的普適性細胞內(nèi)在機制尚不清楚。該研究正是試圖找到單核細胞向組織駐留巨噬細胞轉(zhuǎn)變的開關(guān)。

多胺（Polyamines）是一類含有兩個或多個氨基的脂肪族含氮化合物，主要包括以下三種：?腐胺?（Putrescine, Put），?亞精胺?（Spermidine, Spd），?精胺?（Spermine, Spm）。其生物合成以鳥氨酸和精氨酸為前體，通過鳥氨酸脫羧酶與精氨酸脫羧酶催化生成腐胺，后續(xù)經(jīng)氨丙基轉(zhuǎn)移形成亞精胺和精胺。

亞精胺（Spermidine），是顯微鏡之父的列文虎克于1678年在觀察精液（Sperm）樣本的過程中發(fā)現(xiàn)。200年后被德國科學(xué)家Ladanburg正式命名Spermidine。亞精胺（Spermidine）是真核翻譯起始因子5A (eIF5A)保守賴氨酸(K50)殘基羥丁賴氨酸修飾（hypusination）的關(guān)鍵前體。Hypusine于1971年First從牛腦提取物中分離出來。Hypusine是真核翻譯起始因子5A (eIF5A)賴氨酸殘基通過脫氧hypusine合酶(DHPS) 和脫氧hypusine羥化酶(DOHH) 的酶促反應(yīng)生成的。elF5A是目前已知的在保守賴氨酸殘基處進行翻譯后修飾生成Hypusine的only蛋白。

多胺生物合成與eIF5a羥脯氨酸化途徑

研究人員首先構(gòu)建了LysM-Cre介導(dǎo)的髓系特異性Dhps基因敲除小鼠（Dhps-ΔM），實現(xiàn)單核細胞及巨噬細胞譜系中DHPS蛋白的條件性缺失。聯(lián)合Rosa26-YFP報告系統(tǒng)與CX3CR1-CreERT2誘導(dǎo)型重組系統(tǒng)，通過他莫昔芬誘導(dǎo)實現(xiàn)時空特異性基因敲除，并示蹤單核細胞來源巨噬細胞的譜系命運。采用流式細胞術(shù)定量分析腹腔、肺、肝、心、腦、脾、腎等組織中巨噬細胞亞群的分布，評估DHPS缺失對組織駐留巨噬細胞（tissue-resident macrophage, RTM）穩(wěn)態(tài)的影響。

DHPS缺失導(dǎo)致全身性組織駐留巨噬細胞（RTM）數(shù)量顯著減少

研究人員尋找DHPS缺失導(dǎo)致全身性組織駐留巨噬細胞（RTM）數(shù)量顯著減少的原因。發(fā)現(xiàn)DHPS缺失的巨噬細胞中Ki67^?細胞比例顯著降低，同時cleaved caspase-3蛋白表達水平升高，這表明細胞周期進程受抑且凋亡活性增強；在IL-4刺激條件下，DHPS缺失巨噬細胞的增殖反應(yīng)顯著減弱，表現(xiàn)為細胞數(shù)量擴增幅度及Ki67?比例均低于野生型對照。此外，骨髓嵌合體實驗顯示，Dhps-ΔM 小鼠中的 RTM 缺陷源于巨噬細胞在組織中的存活能力差，從而導(dǎo)致持續(xù)的單核細胞涌入。進一步，研究人員使用荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes（CL，貨號C-005）“騰籠換鳥"，即向小鼠氣管注射了氯膦酸脂質(zhì)體（CL）以清除肺臟組織駐留巨噬細胞（RTM）：肺泡巨噬細胞（AM），騰出生態(tài)位（Niche），為了捕捉急性巨噬細胞清除后 RTM生態(tài)變化。在對照小鼠中，CL 導(dǎo)致巨噬細胞迅速耗竭，隨后單核細胞被招募并隨時間分化為 SIGLEC-F CD11b^low 肺泡巨噬細胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，單核細胞進入并分化為持續(xù)存在的 CD64 CD11c^+ 巨噬細胞群體，但未能重新建立局部 SIGLEC-F CD11b^low 肺 RTM 儲備。另外還可見 CD11b Ly6c^+ 單核細胞持續(xù)涌入。進一步在腹膜中驗證肺臟的發(fā)現(xiàn)，在對照小鼠中，腹腔注射（i.p.）CL 迅速耗竭腹膜巨噬細胞，隨后單核細胞被招募并分化為巨噬細胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，CL 處理后單核細胞在組織中持續(xù)存在，但未能重新建立局部 RTM 群體。總體來看，這些數(shù)據(jù)表明，DHPS 缺失的多種 RTM 群體的組織駐留潛力崩潰，導(dǎo)致持續(xù)但終究徒勞的單核細胞浸潤以恢復(fù) RTM 儲備。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，成熟的RTM自身的持續(xù)生存也依賴于DHPS。利用CX3CR1–ERT2cre誘導(dǎo)性敲除系統(tǒng)在成年小鼠中急性刪除成熟腎臟RTM、心臟RTM和小膠質(zhì)細胞中的DHPS，會導(dǎo)致這些已建立的RTM群體數(shù)量逐漸減少，并伴隨caspase-3活性增加，表明其生存能力受損。DHPS缺失導(dǎo)致的RTM分化阻滯和功能失常直接影響了組織的穩(wěn)態(tài)維持。DHPS缺失的肺泡巨噬細胞清除表面活性物質(zhì)的能力受損，導(dǎo)致小鼠隨著周齡增長出現(xiàn)肺泡蛋白沉積癥，并伴有肺部免疫細胞浸潤增加。體外和體內(nèi)實驗均顯示，DHPS缺失的巨噬細胞對凋亡細胞和應(yīng)激紅細胞的清除能力（efferocytosis）下降。在肝臟中，研究人員使用荷蘭Liposoma的ClodronateLiposomes巨噬細胞清除劑急性耗竭巨噬細胞后，DHPS缺陷小鼠表現(xiàn)出更嚴重的組織病理學(xué)損傷，包括充血、竇狀隙異常、內(nèi)皮剝離及廣泛壞死，提示其組織穩(wěn)態(tài)修復(fù)能力嚴重受損。

腹腔注射Liposoma的巨噬細胞清除劑CL快速有效的清除肝臟RTM

CL急性清除RTM后，DHPS缺陷小鼠的肝臟表現(xiàn)出更嚴重的組織病理學(xué)損傷，提示其組織穩(wěn)態(tài)修復(fù)能力嚴重受損

總之，該研究證實，即單核細胞與組織微環(huán)境的相互作用是驅(qū)動其分化為RTM的關(guān)鍵初始步驟。多胺-羥腐胺代謝軸作為一個細胞內(nèi)在的調(diào)控節(jié)點。DHPS通過催化eIF5A羥脯氨酸化修飾，選擇性促進黏附分子與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)mRNA的翻譯，從而驅(qū)動單核細胞向功能性組織駐留巨噬細胞（RTM）的分化及其在組織中的長期駐留。DHPS缺失導(dǎo)致RTM分化阻滯、導(dǎo)致巨噬細胞滯留在未充分分化的狀態(tài)。RTM存活率下降及穩(wěn)態(tài)功能喪失，最終引發(fā)組織微環(huán)境失衡與慢性炎癥。該發(fā)現(xiàn)揭示了跨組織保守的RTM發(fā)育核心通路，不僅深化了對巨噬細胞命運決定機制的理解，也為理解巨噬細胞在組織健康、損傷修復(fù)及衰老（亞精胺改善衰老）相關(guān)疾病中的作用提供了新的視角。靶向DHPS/eIF5A翻譯調(diào)控軸干預(yù)免疫穩(wěn)態(tài)相關(guān)疾病提供了新的治療靶點。

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原始文獻

Carrizo, G.E., Lin, P., Lee, S.H. et al. The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS. Nature (2026). doi.org/10.1038/s41586-025-09972-2